Van soldaat tot legende: Sylvester Stallone knalde in 1983 van het scherm in Rambo: First Blood. Nu, 37 jaar later is John Rambo helemaal terug: In Rambo: Last Blood grijpt hij nog eenmaal naar zijn wapens voor een strijd op leven en dood. Om verder te leven in anonimiteit heeft John Rambo (Sylvester Stallone) zich na zijn laatste missie teruggetrokken tussen zijn paarden op een ranch in Texas. Hij leidt een rustig leven, tot de dag dat de kleindochter van zijn goede vriendin wordt ontvoerd door mensenhandelaren. Vastbesloten haar te redden vertrekt John naar Mexico, waar hij belandt in de heftige wereld van de sekshandel en zich genoodzaakt ziet om opnieuw naar zijn wapens te grijpen. Dat zet vanzelfsprekend kwaad bloed bij het Mexicaanse kartel, dat vanaf dat moment op niets anders zint dan wraak. John zal al zijn skills uit het verleden moeten gebruiken om dit gewelddadige kat-en-muisspel te overleven.